本文作者为中国医学科学院北京医院（血液学研究所）刘晓明、邹尧、王书春、张丽、杨文钰、张家源、刘芳、刘天峰、陈晓娟、阮敏、周剑峰、蔡小矜、戚本泉、常丽贤、安文彬、郭晔、陈玉梅和竺晓凡，本文已经发表在《儿科学大查房》年第六期。
目的评价免疫抑制疗法（IST）不同时期联合应用重组粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗儿童重型再生障碍性贫血（SAA）的疗效及安全性。
方法回顾性分析年2月至年9月收治入我院的例SAA患儿资料。将例患儿按IST治疗中是否使用G-CSF以及使用时期分为4组：A组27例（全程未使用G-CSF）；B组24例（IST治疗前即开始应用）；C组24例（与IST治疗同时应用）；D组30例（IST治疗结束后开始使用）。观察IST治疗SAA的总体疗效。比较4组患儿4个月、6个月、12个月和24个月的治疗应答率、复发率、死亡率、生存期、IST前感染的持续时间、IST后感染的发生率、感染相关死亡率、克隆性演变发生率、生存率以及影响患儿长期生存的可能因素。
结果①4组SAA患儿IST治疗后4、6、12和24个月的整体治疗应答率[完全应答（CR）率+部分应答（PR）率]分别为：50.5%（7.6%+42.9%）；60.0%（21.9%+38.1%）；67.6%（38.1%+29.5%）；69.5%（40.0%+29.5%），2年整体生存率为90.5%，随访13年，整体生存率为87.6%。②4组患儿IST治疗后4、6、12、24个月的治疗应答率无明显差异（P值均0.05）。③4组患儿IST治疗后4、6、12、24个月的死亡率无明显差异（P值均0.05）。④4组患儿共有4例在治疗后的6~24月内复发，均在G-CSF使用组。⑤G-CSF的早期应用不能减少IST前感染的持续时间，对降低败血症、感染性休克等严重感染的发生及相关死亡也无明显作用（P值均0.05）。⑥随访13年，例患儿中共有2例患儿发生骨髓增生异常综合征／急性髓系白血病（MDS/AML）转化，均在G-CSF使用组。⑦Kaplan-meier生存分析显示：4组患儿长期生存率无明显差异（P=0.）。⑧Cox回归多因素分析同样显示：G-CSF的应用对患儿的长期生存无明显影响（P=0.），而患儿确诊时年龄以及首诊时合并感染是其长期生存率的独立预测因素（P0.05）。
结论应用G-CSF联合IST未能提高本病的近期治疗应答率，也不能降低感染发生率及相关死亡率；因可能增加MDS/AML转化风险，应注意。
再生障碍性贫血（aplasticanemia，AA）是一种以全血细胞减少为特征的骨髓衰竭性疾病。我国获得性AA的发病率为7.4/，明显高于西方国家[1,2]。重型AA（severeaplasticanemia，SAA）患儿如得不到有效治疗则多因感染、出血等并发症死亡。
造血干细胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT）是SAA的首选治疗，由于仅小部分患儿能找到合适的供者，故抗胸腺细胞免疫球蛋白(antithymocyteglobulin，ATG）联合环孢素A（CyclosporineA，CsA）的免疫抑制疗法（immunosuppressivetherapy，IST）成为无条件行HSCT患儿的主要治疗手段[3-5]。
粒细胞集落刺激因子（granulocytecolony-stimulatingfactor，G-CSF）不推荐单独应用于AA的治疗，而且有可能因短暂的造血反应掩盖真实疾病状态而延误开始IST治疗的时间，进而影响疗效。IST联合G-CSF治疗AA的相关研究多集中于成人，但未得出较为确定的结果。目前儿童大样本资料较有限[6]，关于IST是否可联合应用G-CSF及何时应用对SAA患儿整体影响尚未见报告。本中心对年2月至年9月就诊于我院的例SAA患儿进行回顾性研究，以期进一步了解G-CSF在儿童SAA辅助治疗中的作用及其可能带来的风险，探讨G-CSF在儿童SAA临床应用的合理性。
方法
1.病例及诊断标准：年2月至年9月于我院行IST治疗的l05例SAA患儿。其中男49例，女56例，中位年龄6(1~18)岁；病因以原发性为主，占92.4％；诊断标准见文献[7]。中性粒细胞绝对值（ANC）0.2×/L者诊断为超重型SAA(verysevereaplasticanemia，VSAA)。例患儿中VSAA共66例，占62.9％。
2.分组方法：根据在整个治疗过程中是否应用G-CSF及何时应用G-CSF，回顾性将例SAA患儿分为4组：A组，在IST治疗前、中、后均未应用G-CSF；B组，在IST治疗前即开始应用G-CSF，中位应用时间为90（30~）d，中位剂量为（~）μg；C组，在IST治疗同时应用G-CSF，中位应用时间为56（7~）d，中位剂量为（~）μg；D组，在IST治疗结束后开始使用G-CSF，中位应用时间为35（1~）d，中位剂量为0（~）μg。所有G-CSF的应用剂量均为每次5~10μg/kg。停药标准均为：外周血中性粒细胞绝对值0.5×/L，无感染。
3.IST方案：所有患者均联合应用兔ATG和CsA治疗。ATG中位剂量为3.（2.2~5.89）mg·kg-1·d-1，第1~5天，缓慢静脉输注；泼尼松1mg·kg-1·d-1，第1~15天（第1~5天静脉输注地塞米松及氢化可的松，按上述泼尼松剂量换算），如无严重血清病反应，16d后开始逐渐减量，至第30天停用。CsA3~5mg·kg-1·d-1口服，根据CsA血药浓度、血肌酐及胆红素水平调整剂量。
4.基础与支持治疗：4组患儿均间断输注悬浮红细胞与单采血小板（PLT）以维持患儿血红蛋白（Hb）≥60g/L，PLT≥10×/L水平。
5.维持治疗：所有治疗有效病例，定期(3~6个月)随访，观察病情变化，待病情达到“治愈”（血常规恢复大致正常水平，骨髓造血祖细胞水平恢复正常)后，继续CsA维持治疗2年左右，维持治疗期间药物每3~6个月减量1次直至完全停药，如减量过程中出现病情反复则减缓减药速度。
6.随访观察：观察4组患儿治疗前、治疗后4、6、12、24个月末梢血常规、骨髓象，红细胞及PLT输注量、感染频率及相关死亡情况。定期监测尿含铁血黄素试验（Rous试验）、酸化血清溶血试验（Ham试验）、蛇毒因子溶血试验（COF）、微量补体溶血敏感试验（mCLST）、血细胞CD55/CD59表达水平、染色体核型分析（采用R显带技术）等，以明确有无晚期克隆性并发症。随访终点为死亡或年1月27日，目前随访例数为90例，失访15例，中位随访时间39（28~）月。
7.疗效评价标准及其他补充定义：疗效标准判定参照文献[7,8]，即完全应答（CR）：血象完全正常，脱离血制品输注；部分应答（PR）：血象恢复，但未达到SAA标准，脱离血制品输注；无效（NR）：达不到PR标准；早期死亡者判定为NR。CR与PR统称为治疗有效。晚期克隆性演变指随访期间SAA转化为MDS/AML或阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）。
8.统计学处理：所有统计学处理均应用SPSS12.0软件完成。组间比较采用多个独立样本间的非参数Kruskal-Wallis检验；四格表资料分析用卡方检验；Kaplan-meier法进行生存分析，Cox回归进行危险因素分析。
结果
1.4组患儿治疗前疾病的严重程度、病因、由发病至IST的间期、确诊时年龄、性别、确诊时ANC、PLT、Hb均无明显差异（P值均0.05）（见表1）。
2.治疗应答率：例SAA患儿治疗后4、6、12和24个月的整体治疗应答率（CR率+PR率）分别为：50.5%（7.6%+42.9%）；60.0%（21.9%+38.1%）；67.6%（38.1%+29.5%）；69.5%（40.0%+29.5%），2年整体生存率为90.5%。四组患儿在IST治疗后4、6、12、24个月的治疗反应率（CR率、PR率）及死亡率均无明显差异（其差异的P值均0.05）（见表2）。例患儿共有4例患儿在IST治疗后6~24月内复发，均在G-CSF使用组。
4.感染率：四组患儿IST治疗前的平均感染时间、IST后感染的发生率、败血症、感染性休克等严重感染的发生率及感染相关死亡率均无明显差异（P0.05）（见表3）。
5.MDS/AML转化率：随访13年，例患儿中有2例患儿发生了MDS/AML转化，1例发生了PNH转化，2例伴PNH克隆但未发病。发生MDS/AML转化的2例患儿均使用了G-CSF。
6.Kaplan-meier生存分析显示：四组患儿长期生存率无明显差异（P=0.），A、B、C和D组分别为81.5±7.5%、90.0±5.5%、91.7±5.6%和87.5±6.8%。
7.Cox回归多因素分析显示：G-CSF的应用并不能提高患儿的长期生存（P=0.），患儿的性别、疾病严重程度及IST后是否发生感染对患儿的长期生存也无明显影响（P值分别为：0.，0.，0.）；但患儿确诊时年龄及首诊时存在感染是患儿的长期生存率的独立预测因素[P值分别为：0.，0.；相对危险度（RR）分别为：0.，1.]。
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