重型再生障碍性贫血（SAA，简称“重型再障”）是一种骨髓造血功能衰竭性疾病，以骨髓造血细胞减少和外周血全血细胞减少为特征。临床常表现为贫血、出血和感染。对于重型再障和纯红细胞再障，现有治疗手段如何抉择？艾曲泊帕作为口服的血小板生成素受体激动剂又扮演着何种角色？特医院何广胜教授进行解答。
何广胜主任医师、副教授南京医院血液科行政副主任、造血功能衰竭首席专家国际再生障碍性贫血-骨髓增生异常综合征基金会成员国际阵发性睡眠性血红蛋白尿症工作组成员中华血液会第七、八届贫血组学医院协会生物治疗专业委员会常委中国血液免疫学会委员江苏省医学会血液学分会红细胞疾病组副医院协会贫血分会主任委员
重型再障整体治疗策略和艾曲泊帕一线治疗价值
何广胜教授：重型再障严重威胁人类寿命，临床治疗极具挑战。治疗的总体原则需要依据患者年龄与供体获得情况进行决策。无论欧美还是国内指南，35岁以下的患者，若存在同胞全合供体，首选异基因造血干细胞移植；对于年龄35～50岁的患者，欧洲、中国指南指出，既可以首选强化免疫治疗，亦可以首选异基因造血干细胞移植；而对于年龄50岁以上的患者，首选强化免疫治疗。
但是，基于美国国立卫生研究院所作的艾曲泊帕＋强化免疫联合治疗的疗效以及国际造血干细胞登记库移植的数据，建议以40岁为界。即，对于年龄40岁的患者，不论是否有同胞全合的造血干细胞供体，建议首选强化免疫治疗联合艾曲泊帕治疗；对于年龄＜40岁的患者，若有同胞全合的造血干细胞供体，则首选异基因造血干细胞移植。
综合来看，中国、欧洲、美国等指南具有较大差别。美国更新的依据是国际造血干细胞登记库的数据和美国国立卫生研究院所进行的艾曲泊帕联合强化免疫治疗的重型再障队列研究。结果显示，强化免疫治疗＋艾曲泊帕一线治疗重型再障已经取得了非常好的缓解率和长期的存活率，因此美国指南立刻进行了更新。
老年重型再障患者使用艾曲泊帕的疗效和安全性
何广胜教授：对于重型再障的患者而言，不论是强化免疫治疗抑或异基因造血干细胞移植，疗效和年龄呈现明确的负性关系，尤其是在年龄60岁的患者中，异基因造血干细胞移植基本已不作为一线治疗选择。然而，年龄60岁的患者常常为重型再障贫血的高发人群，而且常合并有诸多的合并症，例如：高血压、糖尿病、冠心病等，这些合并症会给强化免疫治疗带来疗程和剂量的限制，使得疗效大打折扣，临床治疗亟需进行新药探索。
所幸的是，根据前期研究数据表明，艾曲泊帕在复发/难治重型再障患者中显示了较好的效果，鉴于此，研究者就将其应用于老年的重型再障患者中，以观察其和强化免疫治疗的联合，是否亦会给老年重型再障患者带来获益[1]。结果显示，对于东亚60岁的重型再障患者，在不少于6个月的艾曲泊帕（75mgqd）治疗后，总体有效率可以超过70%，而且在年龄60～70岁的人群中，使用该联合方案总体的疗效和缓解率与成人总体人群的结果相似。
不过，在相关因素的分层分析中发现，对于超高年龄组的患者（70岁），由于合并症更多、更重，因此，在药物的使用上还是受到一定限制，使得强化免疫治疗联合艾曲泊帕的效果不尽如人意。
纯红细胞再障的治疗方法和未被满足的临床需求
何广胜教授：相较而言，纯红细胞再障是罕见且发病因素更为复杂的贫血类疾病。基于研究团队所建立的约例纯红再障患者的数据库显示具备继发因素的病例占比超过半数，对于无法找到继发因素的患者，则被归类为原发纯红细胞再障。
对于继发纯红细胞再障的治疗，关键在于对因治疗。对于原发纯红细胞再障，现在最主要的治疗手段为免疫治疗，包括：糖皮质激素、环孢菌素、抗人胸腺细胞免疫球蛋白以及细胞毒性的免疫抑制剂，而治疗挑战主要包括三大方面：其一，纯红细胞再障的发病因素多样，治疗方案需要根据其病因而制定；其二，纯红细胞再障属于罕见病，而目前绝大多数的治疗依据都是回顾性、单中心的研究，缺乏大样本量的前瞻性随机对照研究。虽然根据既往的治疗经验，总体上环孢菌素的疗效更好，但亦不尽然，例如大颗粒淋巴细胞白血病继发纯红细胞再障对环孢菌素的疗效就不如原发性纯红细胞再障；其三，复发的问题，诸多纯红细胞再障的患者经过治疗后，虽然得到了血液学的缓解，但80%的患者在随后的时间中，经常会由于药物剂量的减少甚至停药而导致疾病复发。
从机制上已知，既然再障贫血和纯红细胞再障之间在发病机制上存在着共通和交叉的地方，而艾曲泊帕对于难治再障贫血具备较好的治疗效果，那么，在纯红细胞再障上是否可能亦会如此？经过研究团队对文献的调研和实际工作过程中的观察，我们发现艾曲泊帕在治疗纯红细胞再障上亦具备一定的疗效[2]，既可以作为单药（75mgqd）使用，亦可以与免疫抑制剂联合。
艾曲泊帕的临床实践历程和未来探索方向
何广胜教授：艾曲泊帕作为口服的血小板生成素的受体激动剂，首先在原发性免疫性血小板减少症的治疗上予以了应用，在取得了非常好的效果之后，即被批准上市。随后，艾曲泊帕在难治/复发的重型再障贫血中亦取得了非常好的疗效，后来，艾曲泊帕亦被国际上批准与强化免疫治疗联合，一线治疗重型再障贫血。
目前，对于我国再障患者的治疗，艾曲波帕的应用现状如何呢？主要体现在以下两个方面：其一，艾曲泊帕在不同人种中的代谢不同，在临床治疗指导上不能直接套用欧美白种人数据；其二，国内外强化免疫治疗方案的构成不同，在欧洲和美国，一线的强化免疫治疗选择是马抗人胸腺细胞免疫球蛋白，但是在大陆地区广泛使用的是兔/猪抗人胸腺细胞免疫球蛋白。所以，现在需要逐步积累在东亚/我国成人和儿童再障患者中一线治疗采用艾曲泊帕联合兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白＋环孢菌素的疗效和安全性数据，使其成为在我国上市应用的证据。
如今，研究团队已经得到了国家药品监督管理局的批准，正在进行兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白＋环胞菌素＋艾曲泊帕治疗严重再障贫血资格的初审，只要成人/儿童患者在治疗前未使用过血小板生成素受体激动剂，6个月内未使用过相应的强化免疫治疗药物，并且肝肾功能在正常范围之内，不具备先天性造血功能异常、细胞遗传学异常以及罹患恶性肿瘤的风险，均可以入组临床试验，希望大家多多参与。
试验题目
一项评估艾曲泊帕联合兔抗人胸腺细胞球蛋白（rATG）和环孢素A（CsA）治疗东亚初治重型再生障碍性贫血（SAA）患者的安全性和有效性的非随机、开放性、多中心、II期研究。
主要入选标准
年龄≥6岁成人及儿童，男女均可。
诊断为SAA，其特征为：
骨髓细胞增生程度25%，或25%～50%但残存造血细胞30%；且伴有全血细胞减少症，至少满足以下外周血参数中的2项：
中性粒细胞绝对值0.5×/L
血小板计数20×/L
网织红细胞绝对值20×/L
3.既往未接受过包含任何ATG/抗淋巴细胞球蛋白的免疫抑制治疗、阿仑单抗、高剂量环磷酰胺（≥45mg/kg/天），6个月内未接受过CsA，且既往未使用过血小板生成素受体激动剂。
4.愿意参加且能够遵守研究方案要求。
如果您想了解更多有关本临床研究的相关信息，请与项目团队联系，相关人员会为您详细介绍本项研究。
联系-（工作日9:00-12:00,13:00-17:00；如未接通将主动回拨）
参考文献[1]柴星星,李瑞鑫,杜晓鹏,等.艾曲泊帕联合强化免疫治疗老年重型再生障碍性贫血.中国实用内科杂志..4.41(4):-.
[2]LiuXQ,ChengL,HeY,etal.Eltrombopagrestoreserythropoiesisinrefractoryadultacquiredpureredcellaplasia.InternationalJournalofHematology[J/OL]..2.
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